Neuropeptida pertama, Bahan P, ditemui oleh Ulf von Euler dan John Gaddum pada tahun 1931.[4][10] Pada awal 1900-an, utusan kimia telah diekstrak secara kasar daripada keseluruhan otak dan tisu haiwan dan dikaji kesan fisiologinya. Dalam usaha untuk mengasingkan dan mengkaji asetilkolina, von Euler dan Gaddum membuat ekstrak serbuk mentah dari seluruh otak dan usus kuda dan mendapati bahawa ia menyebabkan pengecutan otot dan tekanan darah menurun. Kesannya tidak dimansuhkan oleh atropin, dan oleh itu, tidak boleh dikaitkan dengan asetilkolin semata-mata.[10][11] Bahan P pertama kali diasingkan dan dijujukkan pada 1971 oleh Michael Chang dan Susan Leeman, mendedahkan susunan 11 asid amino rantainya.[11] Kaedah yang sama digunakan untuk mengenal pasti neuropeptida lain pada awal 1950-an, seperti vasopresin dan oksitosin.[12][13]

Dalam serangga, proktolin ialah neuropeptida pertama yang diasingkan dan dijujukkan.[14][15] Pada tahun 1975, Alvin Starratt dan Brian Brown mengekstrak pentapeptida daripada otot lipas dan mendapati penggunaannya meningkatkan pengecutan otot. Walaupun Starratt dan Brown pada mulanya menganggap proktolin sebagai neurotransmiter rangsangan, ia kemudiannya disahkan sebagai peptida neuromodulator.[16]