Wojtyła ditahbiskan sebagai paderi oleh Uskup Agung Krakow, Kardinal Adam Stefan Sapieha[14] pada Hari Para Orang Kudus, 1 November 1946. Sapieha menghantar Wojtyła ke Pontifical International Athenaeum Angelicum di Rom, sekarang Pontifical University of Saint Thomas Aquinas, untuk belajar di bawah Dominikan Perancis Fr. Reginald Garrigou-Lagrange bermula pada 26 November 1946. Beliau tinggal di Kolej Kepausan Belgia pada masa ini, di bawah kepresidenan Mgr Maximilien de Furstenberg.[15] Wojtyła memperoleh lesen pada bulan Julai 1947, lulus peperiksaan kedoktorannya pada 14 Jun 1948, dan berjaya mempertahankan tesis kedoktorannya yang berjudul Doctrina de fide apud S. Ioannem a Cruce (The Doctrine of Faith in St John of the Cross) dalam falsafah pada 19 Jun 1948.[16] Angelicum mengekalkan salinan asli karya Thierewum Wojtyla.[17] Antara kursus-kursus lain di Angelicum, Wojtyła mempelajari bahasa Ibrani dengan Dominikan Belanda Peter G. Duncker, pengarang Compendium grammaticae linguae hebraicae biblicae.[18]

Menurut rakan sekolah Wojtyła, Kardinal Austria, Alfons Stickler, pada tahun 1947 ketika menetap di Angelicum Wojtyła melawat Padre Pio, yang mendengar pengakuan dosanya dan memberitahunya bahawa suatu hari beliau akan naik ke "jawatan tertinggi di Gereja".[19] Kardinal Stickler menambah bahawa Wojtyła percaya bahawa ramalan itu ditunaikan ketika beliau menjadi Kardinal.[20]

Wojtyła kembali ke Poland pada musim panas tahun 1948 untuk tugas pastoralnya yang pertama di kampung Niegowić, lima belas batu (24 kilometer) dari Kraków, di Gereja Assumption, Klodzko. Beliau tiba di Niegowić pada masa penuaian, di mana tindakan pertamanya adalah untuk berlutut dan mencium tanah.[21] Beliau mengulangi isyarat ini, seperti saint Perancis Jean Marie Baptiste Vianney,[21] di seluruh kepausannya.

Pada bulan Mac 1949, Wojtyła dipindahkan ke paroki Saint Florian di Kraków. Beliau mengajar etika di Universiti Jagiellonian dan seterusnya di Universiti Katolik Lublin. Semasa mengajar, beliau mengumpulkan sekumpulan kira-kira 20 orang muda, yang mula menyebut diri mereka Rodzinka, "keluarga kecil". Mereka bertemu untuk doa, perbincangan falsafah, dan untuk membantu orang buta dan sakit. Kumpulan ini akhirnya berkembang menjadi kira-kira 200 orang peserta, dan aktiviti mereka diperluaskan untuk mengadakan ski tahunan dan kayak.

Pada tahun 1953, tesis habiliti Wojtyła telah diterima oleh Fakulti Teologi di Universiti Jagiellonian. Pada tahun 1954, beliau memperoleh Doktor dalam Teologi Suci,[22] menilai kemungkinan kelayakan etika Katolik berdasarkan sistem etika fenomenologi Max Scheler dengan disertasi bertajuk "Kajian semula kemungkinan penubuhan etika Katolik pada sistem etika Max Scheler"[23] (Ocena możliwości zbudowania etyki chrześcijańskiej przy założeniach systemu Maksa Schelera).[24] Scheler ialah seorang ahli falsafah Jerman yang mengasaskan gerakan falsafah yang luas yang menegaskan kajian pengalaman kesedaran. Walau bagaimanapun, pihak berkuasa Komunis menghapuskan Fakulti Teologi di Universiti Jagellon, dengan itu menghalangnya daripada menerima ijazah sehingga 1957.[25] Wojtyła mengembangkan pendekatan teologi yang menggabungkan Thomisme Katolik tradisional dengan idea-idea personalisme, pendekatan falsafah yang berasal dari fenomenologi, yang popular di kalangan intelektual Katolik di Kraków semasa perkembangan intelektual Wojtyla. Beliau menerjemahkan Formalism and the Ethics of Substantive Values Scheler.[26]

Dalam tempoh ini, Wojtyła menulis satu siri artikel dalam akhbar Katolik Kraków, Tygodnik Powszechny ("Universal Weekly") yang menangani isu-isu gereja kontemporari. Beliau menumpukan pada penulisan karya sastera asal semasa 12 tahun pertamanya sebagai paderi. Perang, kehidupan di bawah Komunisme, dan tanggungjawab kepaderiannya semuanya menjadi ilham kepada penulisan puisi-puisinya. Wojtyła menerbitkan karyanya di bawah dua nama samaran—Andrzej Jawień dan Stanisław Andrzej Gruda—untuk membezakan kesusasteraannya dari penulisan keagamaannya (di bawah namanya sendiri), dan juga supaya karya-karya sasteranya akan dipertimbangkan melalui merit mereka yang tersendiri. Pada tahun 1960, Wojtyła menerbitkan buku teologi berpengaruh Love and Responsibility yang membela ajaran tradisional Gereja mengenai perkahwinan dari sudut pandangan falsafah baru.[27]

Semasa menjadi paderi di Kraków, kumpulan pelajar kerap menyertai beliau untuk mendaki, bermain ski, berbasikal, berkhemah dan berkayak, disertai dengan doa, misa luar dan perbincangan teologi. Dalam zaman era Stalinis Poland, paderi tidak dibenarkan untuk melakukan perjalanan bersama kumpulan pelajar. Fr. Wojtyla meminta rakan-rakannya yang lebih muda untuk memanggilnya "Wujek" (Poland untuk "Pak Cik") untuk menghalang orang luar daripada mengenali beliau sebagai seorang paderi, dan nama samaran itu mennjadi digemari dalam kalangan pengikutnya. Pada tahun 1958, apabila Wojtyła dinamakan sebagai biskop tambahan Kraków, rakan-rakannya menyatakan kebimbangan mereka bahawa pencapaian ini akan menyebabkan beliau berubah personalitinya, namun Wojtyła menjawab: "Wujek akan tetap Wujek," dan beliau terus menjalani kehidupan yang sederhana. Nama panggilan "Wujek" ini melekat sepanjang hayatnya dan terus digunakan dengan mesra, terutamanya oleh orang Poland.[28][29]