Sungai Ozama mempunyai pajang kira-kira 148 kilometer sebelum mengalir keluar ke Laut Caribbean. Kedudukan Santo Domingo yang terletak di tebing sungai tersebut telah membawa kepentingan yang besar kepada pembangunan ekonomi bandar dan pertumbuhan perdagangan ketika zaman penjajah. Di sungai itu jugalah terletaknya pelabuhan tersibuk dalam negara.

Metropolitan Santo Domingo dibahagikan kepada empat majlis kerajaan tempatan (majlis perbandaran) yang kebanyakkannya atas sebab pentadbiran. Salah satu daripadanya ialah Daerah Negara Santo Domingo de Guzman. Tiga yang lain pula merupakan pembahagian perbandaran bagi negeri Santo Domingo iaitu Santo Domingo Utara (Santo Domingo Norte), Santo Domingo Timur (Santo Domingo Este) dan Santo Domingo Barat (Santo Domingo Oeste). Bajos de Haina di negeri San Cristobal bersempadanan dengan Santo Domingo Barat. Walaupun terletak di altitud yang rendah, Santo Domingo mempunyai beberapa bukit yang tinggi.

Iklim

Menurut pengelasan iklim Koppen, Santo Domingo mempunyai iklim monsun tropika. Purata suhu di bandar berbeza sedikit kerana tiupan angin telah membantu mengurangkan haba panas dan kelembapan sepanjang tahun. Bulan Disember dan bulan Januari merupakan bulan yang paling sejuk manakala bulan Julai dan bulan Ogos adalah bulan terpanas. Purata kerpasan setahun Santo Domingo ialah 1446 mm. Suhu terendah dan tertinggi yang pernah tercatat di bandar raya ini pula ialah 13 °C dan 37 °C masing-masing.