Pada tahun 1988, Vaughn muncul dalam iklan televisyen Chevrolet dan kemudiannya berpindah ke Hollywood. Beliau muncul di musim 1989 siri televisyen China Beach dan di tiga CBS Schoolbreak Special pada tahun 1990. Peranan filem pertamanya ialah Rudy (1993) memegang watak Jamie O'Hare, di mana beliau juga memikat persahabatan dengan menampilkan Jon Favreau. Dua tahun kemudian, beliau telah memainkan peranan utama dalam pemulihan semula 77 Strip Sunset yang dicadangkan pada Rangkaian Televisyen WB yang baru, namun projek itu terhenti selepas ujian awal. Vaughn tidak mendapat kejayaan yang lebih luas sehingga peranannya menerusi filem Swingers (1996) bersama Jon Favreau. Swingers dikeluarkan pada Julai 1996 dan menjadi filem bebas yang berjaya. Bapa Vince Vernon juga membuat penampilan kameo di dalam filem ini.

Setelah itu, pengarah Steven Spielberg mengambil Vaughn membintangi filem blokbuster The Lost World: Jurassic Park yang memberikan beliau pendedahan secara meluas. Pada 1998, beliau membintangi filem drama diiktiraf secara kritis Return to Paradise bersama Anne Heche, dan berlakon dalam Clay Pigeons bersama Janeane Garofalo dan Joaquin Phoenix. Pada 2000, beliau berlakon dalam filem The Cell bersama Jennifer Lopez dan pada 2001, muncul dalam Made, satu lagi filem nukilan Favreau. Vaughn juga muncul dalam filem sulung arahan Dwight Yoakam South of Heaven, West of Hell. Peranan Vaughn di dalam filem komedi paling berjaya Old School (2003) meledakkan populariti beliau.

Pada 2004, Vaughn muncul bersama Ben Stiller dalam filem Starsky & Hutch dan Dodgeball. Selepas siri peranan ini, Vaughn telah dijuluki salah satu Hollywood "Frat Pack", sekumpulan pelakon yang kerap bertanding dalam komedi filem. Beliau seterusnya muncul dalam filem Thumbsucker, Be Cool, dan Mr. & Mrs. Smith (2005). Juga pada 2005, Vaughn berlakon bersama Owen Wilson dalam Wedding Crashers, yang mencecah lebih $ 200 juta di pecah panggung Amerika Syarikat. Pada tahun 2006, Vaughn membintangi bersama Jennifer Aniston dalam drama komedi The Break-Up.

Pada 2007, Vaughn berlakon dalam komedi Krismas Fred Claus, sebagai seorang abang sulung Santa Claus (Paul Giamatti). Filem ini diarahkan oleh David Dobkin, yang sebelum ini mengarahkan Vaughn dalam Wedding Crashers, dan lakonan bersama Elizabeth Banks dan Kevin Spacey. Seterusnya, beliau seketika berpindah dari komedi ke drama di filem kritikan yang diiktiraf Sean Penn Into the Wild, sebuah filem mengenai pengembaraan Christopher McCandless, yang juga merupakan buku terlaris oleh Jon Krakauer.

Pada 2009, Vaughn berlakon dalam filem Couples Retreat, sebuah komedi yang merungkai empat pasangan yang mengambil bahagian dalam sesi terapi di peranginan pulau tropika. Malin Åkerman melakonkan watak isterinya.[8] Bapa kandung Vince, Vernon melakonkan watak bapanya dalam filem itu. Pada Februari 2010, Vaughn merupakan antara hampir 80 pemuzik dan pelakon untuk menyanyi untuk pembikinan semula single amal We Are the World.

Vaughn berlakon dalam filem komedi Ron Howard, The Dilemma, yang dikeluarkan pada Januari 2011. Ia dierbitkan oleh syarikat penerbitannya sendiri Wild West Picture Show Productions.[9][10] Pada 31 Julai 2012, ia telah diumumkan yang Vaughn akan membangunkan reboot CBS untuk sitkom The Brady Bunch, yang bersiaran pada 1974.[11] Pada Disember 2012, ia telah diumumkan yang Vaughn sedang bekerja untuk projek bersama Peter Billingsley dan Glenn Beck, Pursuit of the Truth untuk TheBlaze.[12]

Pada 2013, Vaughn menulis bersama dan berlakon bersama pelakon Wedding Crashers Owen Wilson dalam The Internship. Pada 2015, beliau berlakon dalam filem Unfinished Business, yang meraih kutipan $4.8 juta pada minggu pembukaannya. Beliau juga berlakon dalam True Detective musim kedua bersama Colin Farrell, yang ditayangkan pada 21 Jun. Pada 2016, beliau dalam filem aksi jenayah Term Life, yang menampilkan rakan sekerjanya Jon Favreau di dalam peranan pembantu dan diarahkan oleh Peter Billingsley.[13]