Malaria pada manusia berkembang melalui dua fasa: fasa exoerythrokytik (hepatik) dan erythrokytik. Apabila nyamuk yang dijangkiti menusuk kulit manusia bagi menghisap darah, sporozoite dalam kelenjar liur nyamuk memasuki saluran darah dan bergerak ke hati. Dalam tempoh 30 minit ia memasuki hos manusia, ia menjangkiti hepatokyte, membiak secara aseksua dan asymptomatikal bagi tempoh6–15 hari. Apabila berada dalam hati organisma ini berubah bagi menghasilkan beribu merozoite yang, selepas memecahkan dinding sel hos mereka, lepas kedalam salur darah dan menjangkiti sel darah merah, dengan itu memulakan fasa erythrokytik dalam kitaran hayatnya.[43] Parasit ini lepas dari hati tanpa dikesan dengan membalut dirinya dalam sel membren sel hati hoa yang dijangkiti.[44]

Dalam sel darah merah, parasit membiak lebih lanjut, sekali lagi secara aseksual, kadang-kala keluar daripada hosnya bagi menjajah sel darah merah baru. Kitaran peningkatan ini berlaku beberapa kali. Dengan itu, gambaran klasik gelombang demam yang timbul akibat gelombang serentak merozoites lepas dan menakluk sel darah merah yang baru.

Sesetengah sporozoite P. vivax dan P. ovale tidak membentuk merozoites fasa exoerythrocytic serta merta, sebaliknya menghasilkan hypnozoite yang kekal pendam bagi tempoh beberapa bulan (6–12 bulan biasanya) sehingga selama tiga tahun. Selepas tempoh pendam, ia kembali aktif dan menghasilkan merozoite. Hypnozoite bertanggungjawab bagi tempoh pengeraman yang panjang dan pengulangan lama bagi dua spesies malaria ini.[45]

Parasit ini agak terlindung dari serangan sistem imunisasi badan manusia disebabkan bagi kebanyakan kitaran hayat manusia, ia berada dalam hati an sel darah merah dan agak terlindung tidak kelihatan kepada pemantauan sistem imunisasi. Bagaimanapun, sel darah merah yang dijangkiti dimusnahkan dalam limpa. Untuk mengelakkan nasib ini, parasit P. falciparum menghasilkan protin pelekat pad permukaan sel darah yang dijangkiti, menyebabkan sel darah melekat pada dinding saluran darah kecil, dengan itu mengasingkan parasit dari melalui kitaran umum dan limpa.[46] Daya lekat ini yang menimbulkan kerumitan hemorage pada malaria. venules endothelial tinggi (High endothelial venules) (cabang terkecil bagi sistem kitaran) boleh tersumbat akibat lekatan secara besar-besaran sel darah yang dijangkiti ini. Sekatan dalam salur ini menyebabkan simptom seperti pada malaria plasental dan serebral. pada malaria serebral sel darah merah yang terasing mampu membolosi halangan otak-darah, kemungkinannya menyebabkan koma.[47]

Sungguhpun protin pelekat permukaan sel darah merah (dikenalis ebagai PfEMP1, bagi Plasmodium falciparum erythrocyte membrane protein 1) terdedah kepada sistem imunisasi, ia bukanlah merupakan sasaran imunisasi yang baik disebabkan kepelbagaiannya yang tinggi; terdapat sekurang-kurangnya 60 variasi protin bagi setiap parasit dan kemungkinannya pelbagai versi tanpa had dalam keseluruhan populasi parasit.[46] Seperti pencuri menukar penyamaran mereka atau perisik dengan pelbagai pasport, parasit menukar antara pelbagai himpunan protin permukaan PfEMP1 yang luas, dengan itu kekal di hadapan sistem imunisasi yang mengejarnya.

Sesetengah merozoites bertukar menjadi gametocyte jantan atau betina. Sekiranya nyamuk menggigit seseorang yang dijangkiti, ia berpotensi untuk turut menghisap gametocytes dalam darah. Kesuburan dan gabungan seksual parasit berlaku dalam perut nyamik, dengan itu mengtakrifkan nyamuk sebagai hos sah (definitive host) bagi malaria. Sporozoites baru terbentuk dan bergerak ke kelenjar liur nyamuk, melengkapi kitaran. Nyamuk anat tertarik kepada wanita mengandung,[48] dan malaria bagi wanita mengandung adalan punca utama kelahiran mati (stillbirth), kematian anak kecil (infant mortality) dan kelahiran kurang berat badan (low birth weight).[49]