Malaria telah menjangkiti manusia selama lebih 50,000 tahun, dan ia mungkin merupakan pathogen manusia selama kewujudan spesies manusia.[1] Malah, saudara dekat bagi parasit malaria manusia masih kekal pada chimpanze, spesies paling dekat.[2] Rujukan bagi demam berkala yang teruk terdapat sepanjang rekod sejarah, bermula pada 2,700 SM di China.[3] Istilah malaria berasal semenjak Medieval bahasa Itali: mala aria — "udara busuk"; dan penyakit ini sebelumnya dikenali sebagai ague atau demam paya disebabkan kaitannya dengan paya.

Kajian saintifik berkenaan malaria mencapai kemajuan pertama pada 1880, apabila seorang doktor Perancis yang berkhidmat di Algeria bernama Charles Louis Alphonse Laveran memerhati parasit dalam sel darah merah pesakit malaria. Dia dengan itu mencadangkan bahawa malaria disebabkan oleh protozoa ini, pertama kali protozoa dikenal pasti sebagai punca penyakit.[4] Untuk jumpan ini, dan jumpaan selanjutnya, dia dianugerahkan Hadian Novel 1907 bagi Physiologi atai perubatan. Protozoa ini dinamakan Plasmodium oleh pakar sains Itali Ettore Marchiafava dan Angelo Celli.[5] Setahun kemudian, Carlos Finlay, doktor Cuba yang merawat pesakit dengan demam kuning di Havana, yang pertama mencadangkan bahawa nyamuk menyebarkan penyakit ini dikalangan manusia. Bagaimanapun Sir Ronald Ross, seorang rakyat British yang berkhidmat di India yang akhirnya membuktikan pada 1898 bahawa malaria disebarkan oleh nyamuk. Dia melakukan ini dengan membuktikan bahawa sesetengah spesies nyamuk menyebarkan malaria kepada burung dan mengasingkan parasit malaria daripada kelenjar liur nyamuk yang menghisap darah burung yang berpenyakit.[6] Bagi hasil kerja ini, Ross menerima Hadian Nobel 1902 dalam Perubatan. Selepas berhenti dari Perkhidmatan Perubatan India, Ross bekerja dengan Sekolah Perubatan Tropika Liverpool yang baru ditubuhkan dan menyelia usaha mengawal malaria di Mesir, Panama, Greece dan Mauritius.[7] Jumpaan Finlay dan Ross kemudiannya disahkan oleh badan perubatan yang diketuai oleh Walter Reed pada 1900, dan cadangan perlaksanaannya oleh William C. Gorgas dalam Langkah kesihatan yang dilakukan semasa pembinaan Terusaan Panama. Kerja kesihatan umum ini menyelamatkan nyawa beribu pekerja dan membantu membangunkan kaedah yang digunakan bagi kempen kesihatan umum masa hadapan terhadap penyakit ini.

Rawatan berkesan pertama bagi malaria merupakan kulit kayu pokok cinchona, yang mengandungi kuini (quinine). Pokok ini tumbuh di lereng pergunungan Andes, terutamanya di Peru. Hasil semulajadi ini digunakan oleh penduduk tempatan Peru bagi mengawal malaria, dan (Jesuit) memperkenalkan amalan ini ke Eropah semasa 1640-an di mana ia diterima dengan pantas.[8] Bagaimanapun, hanya pada 1820 bahan aktif kuini (quinine) dihasilkan dari kulit kayu, diasingkan dan di beri nama oleh ahli sains Perancis Pierre Joseph Pelletier dan Jean Bienaime Caventou.[9]

Pada awal abad ke dua puluh, sebelum antibiotik, pesakit yang mengidap syphilis dengan sengaja dijangkitkan dengan malaria bagi menghasilkan demam, hasil kerja Julius Wagner-Jauregg. Dengan mengawal demam secara teliti menggunakan kuini, kesan kedua syphilis dan malaria boleh dikurangkan. Sungguhpun sesetengah pesakit meninggal disebabkan malaria, ia dianggap lebih baik berbanding kematian pasti oleh syphilis.[10]

Sungguhpun tahap darah dan tahap nyamuk dalam kitaran hidup malaria telah diketahui pada abad ke-19 dan awal abad ke-20, ia hanya pada tahun 1980-an parasit pendam dalam hati diketahui.[11][12] Jumpaan bentuk pendam parasit ini akhirnya menjelaskan kenapa mereka yang kelihatannya telah disembuhkan dari malaria tetapi kembali sakit sungguhpun bertahun selepas parasit telah lenyap dari salur darah mereka.