Genetik

Banyak penyakit neurodegeneratif disebabkan oleh mutasi genetik, yang kebanyakannya terletak pada gen yang sama sekali tidak berkaitan. Dalam banyak penyakit yang berlainan, gen bermutasi mempunyai ciri umum: pengulangan triplet nukleotida CAG. CAG mengekod asid amino glutamin. Pengulangan CAG menghasilkan saluran poliglutamina (polyQ). Penyakit yang menunjukkan ini dikenali sebagai penyakit poliglutamina.[27][28]

• Poliglutamina: Pengulangan dalam ini menyebabkan patogenesis dominan. Sisa glutamina tambahan dapat memperoleh sifat toksik melalui pelbagai cara, termasuk jalur lipat dan degradasi protein yang tidak teratur, penyetempatan subsel yang diubah, dan interaksi yang tidak normal dengan sel protein yang lain.[27] Kajian PolyQ sering menggunakan pelbagai model haiwan kerana terdapat pencetus yang jelas - pengembangan berulang. Penyelidikan yang meluas telah dilakukan menggunakan model nematod (C. elegans), dan lalat buah (Drosophila), tikus, dan primat bukan manusia. Data mamalia sering diperlukan untuk persetujuan FDA terhadap ubat-ubatan, yang bermaksud bahawa sebahagian besar penyelidikan dilakukan menggunakan tikus. Menggunakan data dari haiwan lain (C. elegans dan Drosophila terutamanya) sering menjadi pendahulu untuk mencari gen mamalia yang setara.[28][29]
  • Sembilan penyakit neurodegeneratif yang diwarisi disebabkan oleh pengembangan trinukleotida CAG dan saluran polyQ.[30] Dua contohnya ialah penyakit Huntington dan ataksia spinoserebelar. Untuk senarai lengkap, lihat jadual di bawah Penyakit Poliglutamina (PolyQ) dalam rencana gangguan berulang Trinukleotida. Walaupun penyakit berulang poliglutamina merangkumi banyak gangguan neurodegeneratif yang berbeza, ada banyak lagi penyakit yang tidak berlaku. Genetik di sebalik setiap penyakit berbeza dan sering tidak diketahui.

Protein salah gulung

Beberapa penyakit neurodegeneratif diklasifikasikan sebagai proteopati kerana ia berkaitan dengan pengumpulan protein yang salah gulung.

• alfa-sinuklein : dapat mengagregat untuk membentuk fibril tidak larut dalam keadaan patologi yang dicirikan oleh jasad Lewy, seperti penyakit Parkinson, demensia dengan jasad Lewy, dan atrofi pelbagai sistem. Alfa-sinuklein adalah komponen struktur utama fibril jasadLewy. Sebagai tambahan, serpihan alpha-synuclein, yang dikenali sebagai komponen bukan Abeta (NAC), terdapat dalam plak amiloid dalam penyakit Alzheimer.
• tau: protein tau hiperfosforilasi adalah komponen utama kusut neurofibrilari dalam penyakit Alzheimer.
• beta amiloid : komponen utama plak senil dalam penyakit Alzheimer.
• prion : komponen utama penyakit prion dan ensefalopati spongiform yang menular.

Mekanisme intraselular

Laluan degradasi protein

Penyakit Parkinson dan penyakit Huntington kedua-duanya lewat dan berkaitan dengan pengumpulan protein toksik intraselular. Penyakit yang disebabkan oleh agregasi protein dikenali sebagai proteinopati, dan terutamanya disebabkan oleh agregat dalam struktur berikut:[2]

• sitosol, contohnya Parkinson & Huntington
• inti, mis ataksia spinoserebelar jenis 1 (SCA1)
• retikulum endoplasma (ER), (seperti yang dilihat pada mutasi neuroserpin yang menyebabkan ensefalopati keluarga dengan badan kemasukan neuroserpin)
• protein yang diekskresikan secara ekstraselular, amiloid-β dalam penyakit Alzheimer

Terdapat dua jalan utama yang digunakan sel eukariotik untuk menghilangkan protein atau organel yang menyusahkan:

• ubiquitin – proteasome: protein ubiquitin bersama dengan enzim adalah kunci untuk penurunan banyak protein yang menyebabkan proteinopati termasuk pengembangan polyQ dan alfa-sinuklein. Penyelidikan menunjukkan bahawa enzim proteasome mungkin tidak dapat menghilangkan protein tidak teratur ini dengan betul, yang mungkin mengakibatkan spesies yang lebih beracun. Ini adalah sel laluan utama yang digunakan untuk menurunkan protein.[2]
  • Aktiviti proteasome yang menurun selaras dengan model apabila agregat protein intraselular terbentuk. Masih tidak diketahui sama ada agregat ini menjadi penyebab atau akibat neurodegenerasi.
• jalur autofagi – lisosom: bentuk kematian sel yang diprogramkan (PCD), ini menjadi jalan yang baik apabila protein rentan agregat yang bermaksud substrat proteasome yang lemah. Ini dapat dibahagikan kepada dua bentuk autofagi: macroautofagi dan chaperone-mediated autophagy (CMA) .
  • macroautofagi terlibat dengan kitar semula nutrien makromolekul dalam keadaan kelaparan, jalur apoptosis tertentu, dan jika tidak ada, menyebabkan pembentukan inklusi di mana-mana. Eksperimen pada tikus dengan ketukan gen makroautofagi terkurung secara neuron mengembangkan agregat intraneuronal yang membawa kepada neurodegenerasi.
  • Kecacatan autofagi yang diperantarai oleh chaperone juga boleh menyebabkan neurodegenerasi. Penyelidikan telah menunjukkan bahawa protein mutan mengikat reseptor jalur-CMA pada membran lisosom dan dengan demikian menyekat degradasi mereka sendiri dan juga degradasi substrat lain.

Kerosakan membran

Kerosakan pada membran organel oleh protein monomer atau oligomer juga boleh menyebabkan penyakit ini. Alfa-sinuklein dapat merosakkan membran dengan mendorong kelengkungan membran,[14] dan menyebabkan tubulasi dan vesikulasi yang luas ketika diinkubasi dengan vesikel fosfolipid buatan. Tiub yang terbentuk dari vesikel lipid ini terdiri daripada tiub miselar dan juga bilayer. Induksi kelengkungan membran yang meluas akan merosakkan sel dan akhirnya akan menyebabkan kematian sel. Selain daripada struktur tiub, alfa-sinuklein juga dapat membentuk nanopartikel lipoprotein yang serupa dengan apolipoprotein.

Disfungsi mitokondria

Bentuk kematian sel yang paling biasa dalam neurodegenerasi adalah melalui jalur apoptosis mitokondria intrinsik. Laluan ini mengawal pengaktifan caspase-9 dengan mengatur pelepasan sitokrom c dari ruang intermembran mitokondria (IMS). Spesies oksigen reaktif (ROS) adalah produk sampingan normal aktiviti rantai pernafasan mitokondria. Kepekatan ROS dimediasi oleh antioksidan mitokondria seperti mangan superoxide dismutase (SOD2) dan glutathione peroxidase. Penghasilan ROS yang berlebihan (tekanan oksidatif) adalah ciri utama semua gangguan neurodegeneratif. Sebagai tambahan kepada penjanaan ROS, mitokondria juga terlibat dengan fungsi penahan hidup termasuk homeostasis kalsium, PCD, pembelahan dan percantuman mitokondria, kepekatan lipid membran mitokondria, dan peralihan kebolehtelapan mitokondria. Penyakit mitokondria yang menyebabkan neurodegenerasi kemungkinan, sekurang-kurangnya pada tahap tertentu, melibatkan semua fungsi ini.[31]

Terdapat bukti kuat bahawa disfungsi mitokondria dan tekanan oksidatif memainkan peranan kausal dalam patogenesis penyakit neurodegeneratif, termasuk dalam empat penyakit yang lebih terkenal iaitu Alzheimer, Parkinson, Huntington, dan sklerosis lateral amiotrofik.[23]

Neuron sangat vulnerabel terhadap kerosakan oksidatif kerana aktiviti metaboliknya yang kuat yang berkaitan dengan tahap transkripsi yang tinggi, penggunaan oksigen yang tinggi, dan pertahanan antioksidan yang lemah.[32][33]

Kerosakan DNA

Otak memetabolisme sebanyak seperlima oksigen yang digunakan, dan spesies oksigen reaktif yang dihasilkan oleh metabolisme oksidatif adalah sumber utama kerosakan DNA di otak. Kerosakan pada DNA sel sangat berbahaya kerana DNA adalah cetakan biru untuk penghasilan protein dan tidak seperti molekul lain, ia tidak boleh digantikan dengan sintesis semula. Kerentanan neuron pasca-mitosis terhadap kerosakan DNA (seperti luka oksidatif atau beberapa jenis kerosakan bebenang DNA), ditambah dengan penurunan secara beransur-ansur dalam aktiviti mekanisme pemulihan, boleh menyebabkan pengumpulan kerosakan DNA dengan usia dan menyumbang kepada penuaan otak dan neurodegenerasi.[34] Kerosakan bebenang DNA adalah perkara biasa dan dikaitkan dengan penyakit neurodegenerativef ataxksia- okulomotor apraksia.[35][33] Kerosakan DNA oksidatif yang meningkat di otak dikaitkan dengan penyakit Alzheimer dan penyakit Parkinson. Pemulihan DNA yang rosak telah dikaitkan dengan gangguan neurodegeneratif seperti penyakit Alzheimer, sklerosis lateral amiotrofik, ataksia telangiectasia, sindrom Cockayne, penyakit Parkinson dan xeroderma pigmentosum.

Pengangkutan aksonal

Pembengkakan aksonal, dan aksonal sferoid telah diperhatikan dalam pelbagai penyakit neurodegeneratif. Ini menunjukkan bahawa akson yang cacat tidak hanya terdapat pada neuron yang berpenyakit, tetapi juga dapat menyebabkan penghinaan patologi tertentu akibat pengumpulan organel. Pengangkutan aksonal dapat terganggu oleh pelbagai mekanisme termasuk kerosakan pada: kinesin dan sitoplasma dynein, mikrotubul, kargo, dan mitokondria.[13] Apabila pengangkutan aksonal terganggu jalur degeneratif yang dikenali sebagai degenerasi seperti Wallerian sering dicetuskan.[36]

Kematian sel yang diprogramkan

Kematian sel yang diprogramkan ( PCD ) adalah kematian sel dalam pelbagai bentuk, dimediasi oleh program intraselular.[37] Proses ini dapat diaktifkan dalam penyakit neurodegeneratif termasuk penyakit Parkinson, sklerosis lateral amiotrofik, penyakit Alzheimer dan penyakit Huntington.[38] Terdapat, bagaimanapun, situasi apabila jalur mediasi ini dirangsang secara buatan kerana kecederaan atau penyakit. [3]

Apoptosis (jenis I)

Apoptosis adalah bentuk kematian sel yang diprogramkan pada organisma multisel. Ini adalah salah satu jenis utama kematian sel yang diprogramkan (PCD) dan melibatkan serangkaian peristiwa biokimia yang membawa kepada ciri morfologi dan kematian sel.

• Laluan apoptosis ekstrinsik: Berlaku apabila faktor di luar sel mengaktifkan reseptor kematian permukaan sel (misalnya, Fas) yang mengakibatkan pengaktifan caspases -8 atau -10.[3]
• Laluan apoptotik intrinsik: Hasil daripada pelepasan mitokondria sitokrom c atau kerosakan retikulum endoplasma, masing-masing membawa kepada pengaktifan caspase-9. Nukleus dan jasad Golgi adalah organel lain yang mempunyai sensor kerosakan, yang dapat membawa sel ke arah jalur apoptosis.[39]

Caspases (protein sisteine-aspartik acid) membelah pada sisa asid amino yang sangat spesifik. Terdapat dua jenis caspases: pemula dan efektor. Inisiatif caspases membelah bentuk kaspasa efektor yang tidak aktif. Ini mengaktifkan efektor yang seterusnya membelah protein lain yang mengakibatkan permulaan apoptosis.[3]

Autofagik (jenis II)

Autofagi pada dasarnya adalah bentuk fagositosis intrasel iaitu apabila sel secara aktif mengambil organel yang rosak atau protein yang salah dilipat dengan merangkumnya menjadi autofagosom, yang menyatu dengan lisosom untuk memusnahkan kandungan autofagosom. Banyak penyakit neurodegeneratif menunjukkan agregat protein yang tidak biasa. Ini berpotensi menjadi akibat dari kecacatan autofagik yang mendasari yang disebabkan oleh pelbagai penyakit neurodegeneratif. Penting untuk diperhatikan bahawa ini adalah hipotesis dan lebih banyak kajian mesti dilakukan.[3]

Cytoplasmic (jenis III)

Mekanisme PCD yang terakhir dan paling kurang difahami adalah melalui proses bukan apoptosis. Ini terletak di bawah Jenis III, atau kematian sel sitoplasma. Banyak bentuk PCD lain diperhatikan tetapi tidak difahami atau diterima sepenuhnya oleh komuniti saintifik. Sebagai contoh, PCD mungkin disebabkan oleh trofotoxicity, atau hiperaktivasi reseptor faktor trofik. Sebagai tambahan, sitotoksin lain yang mendorong PCD pada kepekatan rendah bertindak menyebabkan nekrosis, atau aponecrosis - gabungan apoptosis dan nekrosis, ketika berada dalam kepekatan yang lebih tinggi. Masih belum jelas apakah kombinasi apoptosis, bukan-apoptosis, dan nekrosis yang menyebabkan pelbagai jenis aponekrosis.[3]

PCD

Dalam penyakit neurodegeneratif yang disebutkan di atas, PCD mungkin patogenik. Untuk mengenal pasti potensi sasaran neuroprotektif dalam mesin PCD, terdapat model eksperimen yang dilakukan terhadap penyakit neurodegeneratif ini. Kajian-kajian ini menunjukkan bahawa ekspresi komponen tertentu telah diubah dengan cara genetik dan farmakologi. Ekspresi komponen molekul PCD dikatakan dikendalikan oleh terapi gen dan antisense, tetapi ini memerlukan kajian lebih lanjut. Pendekatan farmakologi melibatkan penghambat aktiviti caspase, dan perencatan caspase dapat menunda kematian sel dalam model eksperimen yang berbeza.[38]

Transglutaminase

Transglutaminases adalah enzim manusia yang terdapat di mana-mana badan manusia dan otak khususnya.[40]

Fungsi utama transglutaminases adalah mengikat protein dan peptida intra- dan intermolekul, dengan jenis ikatan kovalen yang disebut ikatan isopeptida, dalam reaksi yang disebut <i>transamidation</i> atau <i>crosslinking</i>.[40]

Pengikatan transglutaminase protein dan peptida ini menjadikannya berkumpul. Struktur yang dihasilkan berubah sangat tahan terhadap gangguan kimia dan mekanikal.[40]

Penyakit neurodegeneratif manusia yang paling berkaitan mempunyai sifat mempunyai struktur tidak normal yang terdiri daripada protein dan peptida.[40]

Setiap penyakit neurodegeneratif ini mempunyai satu (atau beberapa) protein utama atau peptida. Dalam penyakit Alzheimer, ini adalah amiloid-beta dan protein tau. Dalam penyakit Parkinson, ia adalah alfa-sinuklein. Dalam penyakit Huntington, ia adalah huntingtin.[40]

Substrat Transglutaminase : Amiloid-beta, tau, alfa-sinuklein dan huntingtin telah terbukti sebagai substrat untuk transglutaminase in vitro atau in vivo, iaitu, ia boleh terikat oleh trasglutaminases oleh ikatan kovalen antara satu sama lain dan berpotensi kepada mana-mana substrat transglutaminase lain di otak.[40]

Ekspresi tambahan Transglutaminase : Telah terbukti bahawa dalam penyakit neurodegeneratif ini (penyakit Alzheimer, penyakit Parkinson, dan penyakit Huntington) ekspresi enzim transglutaminase meningkat.[40]

Kehadiran ikatan isopeptida dalam struktur ini: Kehadiran ikatan isopeptida (hasil reaksi transglutaminase) telah dikesan pada struktur tidak normal yang menjadi ciri penyakit neurodegeneratif ini.[40]

Lokaliasasi bersama : Lokalisasi bersama ikatan isopeptida yang dimediasi transglutaminase dengan struktur tidak normal ini telah dikesan dalam autopsi otak pesakit dengan penyakit ini.[40]